Nature Synthesis：光催化糖基砜的脱磺酰化偶联反应

糖苷广泛存在于自然界和合成分子中，其在多种生理功能中发挥着不可或缺的作用。C-糖苷，指的是糖基的C1直接与碳原子相结合的一类糖苷化合物，由于具有多种生物活性而备受关注（Fig. 1a）。因此，探索C-糖苷的高效合成方法具有重要意义。与生物合成相比，利用化学合成方法来实现C-糖苷的制备则是一种更可靠的途径。目前，通过糖基自由基中间体与碳亲核试剂或碳亲电试剂相结合是构建C-糖苷最有效的化学合成策略之一。因此，发展出合适的糖基自由基前体来实现其与含碳试剂偶联具有重要意义。近些年，虽然连有不同离去基团的糖基前体的转化得到了广泛的发展，但是仍存在一定的挑战。比如，在大多数的反应中，通常需要强酸、还原、氧化等条件，并需要使用毒性高且易燃的反应试剂，因此必须要对糖基前体的羟基进行保护以避免副反应发生。由此会导致反应的底物合成路线较长且成本较高，反应底物局限性大等不足（Fig. 1b）。

近些年，可见光诱导的偶联反应已经成为构建C-C键强有力的手段。其具有操作简单、避免使用危险反应试剂和促进剂等优势。但将其应用到C-糖苷的制备中却比较少见。基于此，最近，新加坡国立大学Ming Joo Koh课题组以稳定的糖基砜作为糖基自由基前体，实现了可见光催化糖基砜的脱磺酰化偶联反应。相关成果发表在Nature Synthesis, 2022, DOI :10.1038/s44160-022-00162-w上（Fig. 1c）。

（图片来源：Nature Synthesis）

作者首先对不同D-呋喃甘露糖前体进行评估。当使用丙烯酸苄酯3（1.5 equiv.），Hantzsch酯4（1.5 equiv.），CsOAc（1.5 equiv.），以DMSO为溶剂，在蓝光（λ_max = 465 nm; 12 W）照射下室温反应，糖基砜1（α:β = 1:1）可以有效地作为糖前体实现转化，以93%的产率得到单一的C-烷基糖苷产物5。重要的是，糖基砜1为相对稳定的白色固体，可以在日常条件下储存数月，并且能以克级规模制备。其它偶联试剂，如基于氧O，X，S离去基团的糖基前体，则在此反应中无效。此外，吡喃糖基砜衍生物2（α:β= 2.7:1）也可以与丙烯酸苄酯3在此反应条件下反应，并以90%的产率得到产物α-6。控制实验表明体系中的大极性溶剂（DMSO）、CsOAc、Hantzsch酯以及蓝光照射对此转化至关重要（Fig. 2a）。为了深入了解反应机理，作者使用紫外/可见吸收光谱法对反应组分进行了测定。实验结果表明1和CsOAc在可见光区域（> 400 nm）均没有吸收，但将1和CsOAc混合会发生轻微的红移。相反，Hantzsch酯则显示出较大的吸收，但是当1和4一起加入后并没有发现明显的变化。然而，将4和CsOAc混合后得到浅黄色溶液，并展示出明显的红移现象，这表明两种组分之间可能形成了EDA络合物。总体来讲，上述波谱结果与实验结果相一致，即移除CsOAc或使用其它的碱来代替CsOAc会完全抑制反应（Fig. 2b）。接下来，作者在不存在烯烃的条件下对反应进行尝试，结果表明糖基砜1可以以84%的产率得到脱磺酰基氢化产物8。此外，当使用1与烯基环丙烷9反应时，可以以20%的产率得到开环产物10。上述实验均表明反应中生成了糖基自由基中间体（Fig. 2c）。最后，作者提出了此转化可能的反应机理（Fig. 2d）。首先Hantzsch酯4与CsOAc形成可以吸收可见光的有色EDA络合物I。随后其与糖基砜11络合得到II，然后在蓝光照射下实现单电子转移过程，从而得到III和IV。而III则很容易发生脱磺酰化过程得到假定的糖基自由基中间体V和亚磺酸盐副产物。接下来，V与12中的π键发生选择性加成得到烷基自由基中间体，其可以很容易和IV发生氢化过程从而得到目标产物13。

（图片来源：Nature Synthesis）

在对机理有了深入的理解后，作者对此转化中的底物范围进行了探索。2-脱氧糖、胺基糖、大位阻唾液酸衍生物、非保护和保护的糖以及寡糖衍生出的糖基前体均可以兼容该转化，以良好的产率和非对映选择性得到相应的C-烷基糖苷产物。值得注意的是，此反应可以进行克级合成并兼容结构复杂的生物活性分子（Table 1）。

（图片来源：Nature Synthesis）

此外，丙烯酸酯、丙烯酰胺、丙烯腈、烯基砜、烯基膦、烯基硼酯、烯基硅、苯乙烯以及醋酸烯丙酯均能作为偶联试剂实现转化。值得注意的是，作者发现糖基砜与烯基卤、炔基卤以及杂芳基砜也均可发生偶联，得到相应的C-烯基、C-炔基和C-杂芳基糖苷产物。除此之外，当作者使用连硫试剂参与此偶联过程时，还可以顺利实现天然产物或药物中常出现的S-芳基和S-烷基糖苷构建（Table 2）。

（图片来源：Nature Synthesis）

总结：新加坡国立大学Ming Joo Koh课题组以稳定的糖基砜作为糖基自由基前体，实现了可见光催化糖基砜的脱磺酰化偶联反应，在温和条件下成功实现了一系列C-烷基、C-烯基、C-炔基、C-杂芳基、S-烷基和S-芳基糖苷的合成。反应具有良好的底物适用性和官能团兼容性，尤其可以兼容一系列复杂天然产物和药物分子骨架，与已知方法相比具有一定的优势。此外，反应可以进行克级规模合成，证明了此转化的实用性。此方法的发展为糖苷类化合物，尤其是C-糖苷的合成提供了新思路。

论文信息：

Visible light activation enables desulfonylative cross-coupling of glycosyl sulfones

Quanquan Wang, Boon Chong Lee, Ting Jun Tan, Yi Jiang, Wei Han Ser and Ming Joo Koh

Nature Synthesis DOI: 10.1038/s44160-022-00162-w

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